Efficacia comparata delle statine sul colesterolo lipoproteico non ad alta densità nei diabetici

Si prevede che il diabete di tipo 2 colpirà 380 milioni di persone in tutto il mondo entro il 2025, e i pazienti con diabete di tipo 2 sono maggiormente a rischio di malattie cardiovascolari, la principale causa di morte a livello globale, con una stima di 17,9 milioni di decessi ogni anno.  I trattamenti che modificano i lipidi, come le statine, sono considerati la base della prevenzione primaria e secondaria delle malattie cardiovascolari abbassando i livelli di colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C) nel sangue. Le statine sono risultate essere gli agenti più efficaci nel ridurre il rischio di malattia coronarica nei pazienti con diabete, riducendo il rischio relativo di un terzo.

Il National Cholesterol Education Program negli Stati Uniti raccomanda di utilizzare i valori di LDL-C per stimare il rischio di malattie cardiovascolari legate alle lipoproteine ​​negli individui. Il colesterolo lipoproteico non ad alta densità (HDL-C), tuttavia, potrebbe essere più fortemente associato al rischio di malattie cardiovascolari nei pazienti che assumono statine, e potrebbe essere uno strumento migliore del C-LDL per valutare il rischio di malattie cardiovascolari e gli effetti del trattamento.  Il razionale di questa raccomandazione è che il C-non-HDL include tutto il colesterolo potenzialmente aterogenico presente nelle particelle lipoproteiche, inclusi LDL, lipoproteina (a), lipoproteine ​​a densità intermedia e residui di lipoproteine ​​a densità molto bassa.

Le linee guida dell'Istituto nazionale per la salute e l'eccellenza nell'assistenza (NICE) per gli adulti con diabete sono state aggiornate nell'aprile 2021. Il NICE ora raccomanda che il C non HDL dovrebbe sostituire il C-LDL come obiettivo principale per ridurre il rischio di malattie cardiovascolari con lipidi trattamento di abbassamento. Al contrario, altre linee guida internazionali non hanno un target non HDL-C. La Società Europea di Cardiologia utilizza il C-LDL come obiettivo del trattamento.  Allo stesso modo, l'American College of Cardiology, l'American Heart Association e la National Lipid Association mirano alle riduzioni del C-LDL in base al rischio del paziente.

Nonostante il potenziale del C-non-HDL come predittore dello sviluppo di malattie cardiovascolari, nessuno studio ha valutato l'efficacia comparativa di diversi trattamenti ipolipemizzanti sui livelli di C-non-HDL nelle persone con diabete. Pertanto, abbiamo effettuato una revisione sistematica e una meta-analisi di rete per stimare l'efficacia comparativa di sette statine sui livelli di non-HDL-C nei pazienti con diabete.

L'esito primario delle variazioni dei livelli di colesterolo non-HDL è stato calcolato come differenza netta tra i livelli di colesterolo totale e di colesterolo HDL. Le medie e le deviazioni standard del colesterolo totale e del colesterolo HDL sono state convertite da milligrammi per decilitro (mg/dl) a millimoli per litro (mmol/l), la misura standard internazionale per i livelli di colesterolo. La varianza per questi valori calcolati è stata determinata con procedure sviluppate in precedenza.

Le variazioni nette dei livelli di C-non-HDL sono state calcolate come differenza (statina meno placebo o statina di confronto) in questi valori medi in un'impostazione di meta-analisi di rete, che ha consentito la valutazione simultanea delle diverse intensità delle statine.  Per garantire la transitività all'interno della rete, abbiamo classificato tutti gli agenti delle statine e i gruppi di intensità, e il placebo, in nodi e abbiamo confrontato la distribuzione delle variabili cliniche (colesterolo totale, HDL-C) e metodologiche (età, sesso e indice di massa corporea).  Abbiamo utilizzato un modello bayesiano di meta-analisi della rete a effetti casuali con una probabilità normale. Per tenere conto delle correlazioni indotte dagli studi multigruppo, abbiamo utilizzato distribuzioni multivariate. Abbiamo considerato l'I 2statistica e la (eterogeneità) varianza nella distribuzione dell'effetto casuale (τ 2 ) per misurare l'entità dell'influenza della variabilità attraverso e all'interno degli studi sugli effetti del trattamento. La statistica I2 e l'intervallo di confidenza al 95% sono stati interpretati come 0-29%, 30-59%, 60-89% e >89%, indicando rispettivamente un'eterogeneità bassa, moderata, sostanziale e alta. Per classificare i trattamenti in base all'efficacia, abbiamo utilizzato la superficie sotto la curva di classificazione cumulativa.Abbiamo valutato la coerenza (cioè la concordanza tra evidenza diretta e indiretta) considerando separatamente evidenze dirette e indirette con la suddivisione dei nodi.

Abbiamo dotato tutti i modelli del pacchetto MBNMAdose (versione 0.3.0) nella versione R 4.0.5 (R Foundation for Statistical Computing). In particolare, abbiamo utilizzato distribuzioni a priori non informative per gli effetti del trattamento e una distribuzione a priori minimamente informativa per il parametro di deviazione standard comune. La convergenza del modello è stata assicurata dall'ispezione visiva di tre catene Monte Carlo della catena Markov dopo aver considerato la diagnostica Brooks-Gelman-Rubin. Sono stati presentati graficamente grafici di rete scalati in base al numero di studi e pazienti per ciascun nodo di trattamento. Il pacchetto GeMTC in R è stato utilizzato per produrre alcune figure e per verificare i risultati. Gli esiti secondari, i cambiamenti nei livelli di LDL-C e colesterolo totale, sono stati analizzati allo stesso modo del non-HDL-C. Abbiamo trovato pochi rapporti per l'esito, interruzioni a causa di eventi avversi, quindi abbiamo utilizzato il metodo dell'odds ratio di Peto, che si è dimostrato più adatto per la meta-analisi di eventi rari. Gli esiti degli eventi cardiovascolari maggiori in tre punti sono stati analizzati con la meta-analisi a coppie di DerSimonian e Laird con il rischio relativo.

Abbiamo eseguito una meta-analisi della rete di sottogruppi per l'esito non-HDL-C che si è concentrata su pazienti ad alto rischio rispetto a pazienti a rischio medio-basso. Con i criteri di inclusione ed esclusione e i dati di base dei rapporti dei singoli studi, il rischio del paziente è stato classificato come: alto, per quelli con una storia di eventi cardiovascolari maggiori (cioè ictus non fatale, infarto del miocardio non fatale, malattia coronarica o malattia cardiovascolare); e da basso a medio, per coloro che non hanno avuto eventi cardiovascolari maggiori precedenti o attuali al basale.

È stata condotta un'analisi di sensibilità con il modello di rete specifico per la dose per esaminare la solidità dei risultati dell'analisi che prevede la categorizzazione per intensità. È stato utilizzato un diagramma a imbuto di rete per esaminare visivamente il criterio di simmetria e presenza penitenziale per i piccoli bias dell'effetto di studio.

fonte: BMJ